Могут ли обострения хронического заболевания возникать после смерти?

В. Власов,
директор Российского отделения Североевропейского Кокрановского центра

Ответ на это вопрос ясен всякому, кто представляет судьбу человеческого тела после смерти. Даже не врачу. Однако, в онкологическом журнале мы видим следующее:

Рис. 1. Странные кривые выживания из журнальной статьи (1).

После сотого дня число больных, у которых еще нет рецидива, больше, чем число живых больных.

Я обратился за комментарием к С. Волкову, сделавшему немало для пропаганды анализа выживания в русской онкологии (2), и он в ответ на мой вопрос сразу печальным голосом начал объяснять, как такое у исследователей получается.

Догадались ли вы, читатель, как такое возможно?

Введение

Напомню, что двадцать лет назад анализ выживания (АВ) стал стандартным методом статистического анализа в онкологии. Онкологи первыми осознали, что любая выживавемость больных в фиксированный срок, например, пятилетняя, является ненадежным показателем смертности от заболевания. Главной причиной ненадежности показателя выживаемости в фиксированный срок является «потеря» пациентов. Одни из них теряют контакт с врачом, а другие уезжают в неизвестном направлении. Поскольку судьба таких пациентов неизвестна, то возникает неразрешимый вопрос: чтобы вычислить летальность 6 умерших надо делить на 10 (пациентов, которых оперировали) или на 7 (пациентов, состояние которых известно на момент подведения итогов исследования)?

АВ позволяет удовлетворительно решать проблему потерянных пациентов и другую проблему – неравномерности смертности.

Например, хирурги могут обещать пациентам избавление от ожирения и предполагаемое снижение смертности в дальнейшем, но не могут не говорить им, что в ближайшем послеоперационном периоде смертность составляет 1-2% в лучших центрах. Даже если снижение смертности позднее существует (за 5 лет в сумме, что пока не доказано), такой смертности после операции может быть достаточно, чтобы пациент отказался от хирургического лечения и снимал стресс пирожными. А. Мармоза. Практикум по математической статистике. Построение кривых выживания позволяет наглядно продемонстрировать различия между группами пациентов по смерности, или по другому исходу, наступающему в разное время после события (диагноза или вмешательства).

В другие отрасли медицины АВ пришел позднее, но сегодня в представлении результатов рандомизированных контролируемых испытаний в международных журналах АВ стал правилом. К сожалению, в русской медицине он используется недостаточно. Если во всех исследованиях на человеке в 1990 - 2005 годах MEDLINE дает нам частоту использования анализа выживания 1,3%, то в русскоязычных исследованиях – только 0,3%. Вычислять стандартную ошибку для этих относительных частот мы не будем, поскольку они отражают состав всей коллекции MEDLINE, а не в выборке из нее, и поскольку вероятные систематические ошибки (смещения) связанные с особенностями выборки журналов заведомо превышают величину ошибки случайной (в MEDLINE отбираются только лучшие журналы).

Принцип

Принцип АВ поясним на примере, который использован в учебнике (3).

В простейшем случае, разработанном исторически раньше других, так называемом актуарном анализе, высчитывается, какова вероятность у пациентов выжить в течение первого года. Затем рассматривают пациентов, которых удалось отследить во втором году и вычисляют вероятность выживания во втором году. Если вероятность выживания в первом была 0.5 и во втором 0.6, то, значит, за два года вероятность выживания 0.3. Важно, что в вычислениях за первый год может быть много пациентов, а за второй – мало. Например, просто потому, что новый препарат был малодоступен два года назад.

Иными словами, актуарные расчеты делаются применительно к фиксированным интервалам наблюдения, равным, например, году или месяцу. Обычно это совпадает с планами долговременного наблюдения. Однако, в клинике регистрируют реальные сроки смерти пациентов, и желательно использовать информацию об этом полнее. АВ, как и многие другие виды статистического анализа, существует в разных вариантах. Целям такого анализа, не привязанного к периодичности оценки пациентов, соответствует метод Каплана–Майера (КММ, Kaplan– Meier Method, англ., называется также множительным методом – product- moment method, англ.). R. Wilcox. Fundamentals of Modern Statistical Methods. Его принцип так же прост, как и изящен. Летальность рассчитывается на момент смерти каждого пациента как пропорция, в числителе которой – число умерших к этот момент пациентов, а в знаменателе – число всех доживших до этого момента (в том числе и умерших в этот момент), за вычетом тех, кто до этого момента не отслежен. Под моментом понимается единица времени, используемая в исследовании. Этот подход рассмотрим на примере рис. 2, данные и «ручной» расчет приведены в таблице 1.

Рис. 2. Гипотетический пример наблюдения за 8 пациентами.

В третьей строке таблицы 1 приведены подсказки к вычислениям. Кумулятивная пропорция (колонка 6) получается умножением пропорции в строке сверху на пропорцию из колонки 5, т.е. для второй строки (месяц 3) это 0,88•0,86=0,76.

Табл. 1. Расчет выживания КММ по данным рис. 2

При подготовке данных для компьютерного анализа файл составляют следующим образом: всем случаям присваивается признак времени исхода – смерти или выпадения из исследования (цензурирования). Дополнительно вводится переменная «цензурированный случай», в которой случаям с известным исходом присваивается один код (например, 0), а цензурированным – другой (например, 1). G. Glass. Statistical Methods in Education and Psychology. Результаты расчета в программе Statistica приведены в табл. 2, где цензурированные случаи помечены плюсом. Эти результаты не отличаются от наших «ручных» вычислений, но они предлагают нам также величину стандартной ошибки, расчет которой вручную, впрочем, тоже не составляет большого труда.

КММ в полной мере использует всю информацию о выживании каждого пациента. Его результаты в графической форме – характерные «ступеньки» – более иллюстративны, чем результаты применения актуарного метода и лучше передают точность оценки вероятности выживания. КММ включен во все современные пакеты статистических программ. Результаты применения КММ к реальным данным могут быть представлены в разном виде. На рис. 3 они даны в виде кумулятивной кривой выживания. Если число отслеженных людей и число наблюдаемых случаев велики, то ступеньки на кривой выживания становятся маленькими, что отражает точность оценки кривой.

Табл. 2. Расчет выживания по данным рис. 2. Расчет с помощью ППП Statistica. Плюсом отмечены номера пациентов, выпавших из наблюдения

Рис. 3. Кривая выживания, рассчитанная по данным рис. 2 с помощью пакета программ Statistica.

Теперь введем в рассмотрение время возникновения обострения (табл. 3). Для простоты у нас каждому случаю смерти предшествует обострение. Син Такахаси. Занимательная статистика. Обратите внимание, что колонка №2, использованная для «ручных» вычислений, нам не нужна при использовании компьютерной программы, поскольку в нашей таблице №3 единички в сумме колонок 2 и 3 дают общее число пациентов (равное сумме умерших и потерянных).

Табл. 3. Пример для расчета выживания с учетом времени обострения

Вот что нам дает расчет кумулятивного выживания без обострения с использованием той же программы Statistica. Полученная кривая выживания без обострения в начальной своей части лежит ниже кривой выживания, но после десятого месяца сохраняется на уровне около 0,5, в то время, как кривая выживаемости с 12 месяца падает до 0,3. Выживание без обострения оказалось выше общего выживания!

Рис. 3. Кривая выживания без обострения, рассчитанная по данным табл. 3.

Поскольку наш пример специально упрощен, легко видеть причину такого парадоксального результата. Те же 4 случая при вычислении выживания без обострения были смещены влево, к тем срокам, когда под наблюдением было больше пациентов. Поэтому каждый такой случай дал меньшее относительное снижение вероятности: последнее событие при вычислении выживания давало снижение вероятности 1/2 (16-й месяц), а при вычислении выживания без обострения 1/4 (10-й месяц).

По внешнему виду кривых, приведенных на рис. 1, можно предположить, что «безрецидивное выживание после смерти» в этом случае онкологического исследования объясняется таким же образом.

Существует ли средство от подобных парадоксальных результатов? Да, и оно не сложно. Поскольку в нашем примере за пределами 10-го месяца число пациентов под наблюдением незначительно, вероятность выживания становится сопоставимой со стандартной ошибкой этой вероятности (табл. 2). Ланг Т., Сесик М. К ОПИСЫВАТЬ СТАТИСТИКУ В МЕДИЦИНЕ. Рассматривать данные за пределами 10-го месяца, где оценки столь неточны, не следует и не следует представлять их в публикации.

Помимо описанного механизма возникновения парадоксального «выживания без обострения после смерти», возможен и другой. Поскольку некоторые пациенты умирают не в связи с обострением основного заболевания, а вследствие, например, осложнений химио- или радиотерапии, что нередко в онкологии, то каждый такой случай дает свой вклад в снижение общей выживаемости, но не дает вклада в снижение безрецидивной выживаемости. Эта проблема разрешается еще проще: каждый такой случай при вычислении безрецидивной выживаемости должен кодироваться как цензурированный (а не как случай, в котором обострения не наступило). В. Власов. Эпидемиология.

Методы АВ ныне представлены во всех «больших» статистических ППП, и Statistica использована здесь только в качестве примера.

1. Канаев С.В, Гершанович М.Л, Пожарисский К.М, Гиршович М.М, Малинин А.П, Голованов С.Г. Клиническая оценка эффективности химиолучевого лечения лимфомы ходжкина III(a,b) стадии. Вопp. онкологии 2004;(6):652-657.

2. Волков С.М. Актуариальный расчет выживаемости. M: Московское онкологическое общество; 1998.

3. Власов В.В. Эпидемиология. Москва: Гэотар-Мед; 2004.